1.基本概況
        本研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心III期臨床試驗，觀察霧化吸入樂復(fù)能治療住院的重癥COVID-19患者的臨床療效與安全性。本研究英文名稱簡稱為NOVATION-1 Trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized Novaferon + SOC vs. placebo + SOC in hospitalized adult patients with moderate to severe COVID-19。本研究分二階段(Cohort A和Cohort B)獨立進行，均為雙盲設(shè)計，分別進行獨立編盲和數(shù)據(jù)分析。Cohort A初步觀察霧化吸入樂復(fù)能治療重癥新冠的安全性和有效性，Cohort B進一步觀察和確定其安全性和有效性。
        二階段設(shè)計的優(yōu)點是可以進行Cohort A的獨立開盲和數(shù)據(jù)分析，獲取初步安全性和有效性數(shù)據(jù)，特別是在雙盲試驗中，觀察到樂復(fù)能治療后病毒轉(zhuǎn)陰及病毒載量變化的數(shù)據(jù)，有利于初步判斷樂復(fù)能治療重癥新冠病人的直接抗病毒效果。
        NOVATION-1臨床研究于2020年12月首先獲得加拿大衛(wèi)生部同意豁免I期和II期臨床研究、直接進行III期臨床研究的批文（CTA），隨后陸續(xù)獲得巴西、南非、阿根廷、哥倫比亞、智利、秘魯、肯尼亞、土耳其、印度尼西亞、烏克蘭、馬來西亞等十余個國家衛(wèi)生或藥監(jiān)部門的III期臨床研究批文（CTA），全球總共90多個醫(yī)院參加該臨床研究。
        本研究第一階段（Cohort A）試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)通過獨立數(shù)據(jù)委員會（DSMB/IDMB）專家討論審閱后批準。本研究設(shè)立的DSMB/IDMB由1位世界權(quán)威生物統(tǒng)計學(xué)家、3位知名臨床專家組成，這些臨床專家包括有豐富新冠治療經(jīng)驗的感染病專家、病毒學(xué)專家和免疫學(xué)專家。
        2.Cohort A安全性和有效性數(shù)據(jù)分析總結(jié)
        Cohort A研究在巴西和南非完成，2021年6月18日首例在巴西入組（First Patient In, FPI），同年8月11日完成最后1例入組(Last Patient In, LPI)，共篩選67例，隨機45例，其中在巴西入組41例，南非4例，總共4個中心參與該階段臨床研究。樂復(fù)能組隨機20例，接受樂復(fù)能治療17例；安慰劑組隨機25例，接受安慰劑治療25例。依據(jù)WHO量表標準，入組患者均需吸氧氣或無創(chuàng)通氣（WHO量表評分4分或5分），嚴重程度至少相當于或滿足我國重癥新冠診斷標準。
        對于藥物治療住院的重癥患者，進行療效評估時，F(xiàn)DA及其他主要監(jiān)管部門均要求觀察重要的臨床獲益指標，這些患者治療后28天內(nèi)病情惡化（Clinical Deterioration）比例，是公認的最佳療效評估指標之一。NOVATION-1研究主要設(shè)計如下：入組的重癥患者（WHO量化評分4分或5分）隨機分組后，分別接受霧化吸入樂復(fù)能（20μg/次，每天2次，總用藥量40μg/天）或安慰劑治療10天，觀察28天內(nèi)患者的安全性與初步有效性指標，并在治療結(jié)束后2周和4周各隨訪1次。本研究主要療效終點采用WHO量表作為評價標準，評價治療開始至28天內(nèi)患者的臨床惡化率比例（Proportion of Clinical Deterioration up to Day 28），臨床惡化定義為開始治療第1天至28天內(nèi)，任一時間病情惡化達到WHO評分6、7或8分（分別對應(yīng)需要有創(chuàng)性機械通氣、ECMO或死亡，統(tǒng)稱為“呼吸衰竭和死亡”（RespiratoryFailure and Death）。WHO量化評分表（WHO 8-Points Ordinal Scale）參見附件1。
        （1）初步安全性數(shù)據(jù)總結(jié)分析（Safety Data Summary and Analysis）：
        i.樂復(fù)能治療組與安慰劑組的治療期間不良事件發(fā)生率（TEAE)分別為58.8%和48.0%，兩組之間無明顯差異。
        ii.樂復(fù)能治療組與安慰劑組的治療期間出現(xiàn)嚴重不良事件（SAE）例數(shù)分別為3例與4例，均與研究藥物不相關(guān)，其中安慰劑組出現(xiàn)1例死亡。
        iii.動態(tài)檢測顯示患者血清的炎性細胞因子水平（白介素-6和腫瘤壞死因子，IL6和TNFα）無明顯變動，表明吸入樂復(fù)能治療沒有引起細胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險。
        （2）初步療效數(shù)據(jù)總結(jié)分析（Preliminary Efficacy Data Summary and Analysis）:
        i.根據(jù)ITT原則數(shù)據(jù)分析，樂復(fù)能治療組與安慰劑組的28天呼吸衰竭和死亡（臨床惡化）發(fā)生率分別為5%(1/20例)和12%（3/25例），樂復(fù)能治療組呼吸衰竭和死亡率下降58.3%（12-5/12）。樂復(fù)能治療組無死亡病例，安慰劑組有1例死亡病例。
        ii.在接受至少1次藥物治療的患者中，因康復(fù)（Recovery）而提前終止研究的患者比例，樂復(fù)能組為47%（8/17例），安慰劑組為28%（7/25例），樂復(fù)能治療增加患者早日康復(fù)率67.8%。
        iii.樂復(fù)能治療組與安慰劑組的病毒（SARS-CoV-2）核酸轉(zhuǎn)陰時間（Time to viral clearance）中位數(shù)（Median Time）分別為7天和21天，樂復(fù)能組病毒核酸轉(zhuǎn)陰均未超過10天，轉(zhuǎn)陰時間分布較集中。
        iv.治療7天時病毒（SARS-CoV-2）載量（Viral Loads）測定數(shù)據(jù)顯示，樂復(fù)能治療組病毒載量比安慰劑組減少24倍（減少1.38 Log₁₀病毒拷貝數(shù)/mL）。
        這些初步安全性和有效性結(jié)果表明，霧化吸入樂復(fù)能治療重癥新冠患者，可以產(chǎn)生較強抑制病毒在人體內(nèi)復(fù)制的作用，加快體內(nèi)病毒清除。樂復(fù)能在新冠患者體內(nèi)的抗病毒效果趨勢，與早期國內(nèi)II期臨床研究結(jié)果相一致。霧化吸入樂復(fù)能可以在重癥新冠患者中產(chǎn)生明顯的抗病毒作用，改善重癥新冠患者的臨床表現(xiàn)，降低呼吸衰竭和死亡發(fā)生率，促進患者早日康復(fù)。
        作為廣譜抗病毒生物大分子新藥，樂復(fù)能對新冠病毒的各種變異株，特別是德爾塔變異株均有抑制作用。樂復(fù)能對重癥新冠的顯著抗病毒效果數(shù)據(jù)，優(yōu)于其他已公開的明星抗新冠病毒藥物，吉利德公司（Gilead）的瑞德西韋（Remdesivir）的臨床試驗，沒有觀察到該藥對新冠病毒的直接抑制效果，默沙東（Merck）的莫努匹韋（Molnupiravir）對重癥新冠病人治療無效，縮短未住院輕中癥新冠病人的病毒轉(zhuǎn)陰時間有限（800mg組與安慰劑組的轉(zhuǎn)陰中位時間分別為 14 天和 15 天）。因此，樂復(fù)能有望成為療效更佳的抗新冠病毒藥物，其霧化吸入給藥途徑，具有口服藥物類似的方便性，未住院和住院新冠病人均可使用。