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      1. 關(guān)于杰華 公司概況 產(chǎn)品中心 生產(chǎn)基地 研究與開發(fā) 新聞媒體 聯(lián)系我們 網(wǎng)站地圖 English

               目前國(guó)內(nèi)外最常見的蛋白質(zhì)長(zhǎng)效化技術(shù)是PEG(聚乙二醇)修飾。此外,還有基因點(diǎn)突變以增加糖基化位點(diǎn)、融合蛋白技術(shù)等。PEG是20世紀(jì)70年代后期發(fā)展起來的蛋白質(zhì)修飾方法,將活化的聚乙二醇與蛋白質(zhì)分子相偶聯(lián),增加穩(wěn)定性,提高抵抗蛋白酶水解,延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期。該技術(shù)最大的缺陷是PEG化會(huì)影響蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu),導(dǎo)致目標(biāo)蛋白活性顯著降低。該技術(shù)成功應(yīng)用幾種蛋白質(zhì)藥物(如干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子等)的長(zhǎng)效化,如美國(guó)先靈葆雅公司的佩樂能和羅氏公司的派羅欣。
               對(duì)個(gè)別種類的蛋白質(zhì)藥物(如EPO),采用增加糖基化位點(diǎn)以增加蛋白質(zhì)在體內(nèi)的穩(wěn)定性,可延長(zhǎng)半衰期,但這種技術(shù)并不是一種系統(tǒng)化平臺(tái)化技術(shù)。同時(shí),這種技術(shù)也會(huì)帶來不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)。Amgen公司為應(yīng)對(duì)第一代EPO專利到期被大量仿制的困境,對(duì)第一代EPO進(jìn)行增加糖基化位點(diǎn)的突變,開發(fā)了第二代長(zhǎng)效EPO(darbepoietin ,商品名Aranesep),多帶了兩個(gè)N聯(lián)糖鏈,體內(nèi)半衰期延長(zhǎng),可每周一次給藥,但因能增加癌癥和腎臟病人心臟病的風(fēng)險(xiǎn),需要在產(chǎn)品包裝上加黑框警告。國(guó)內(nèi)也有企業(yè)采用這種方法進(jìn)行EPO的長(zhǎng)效化改造,但未獲成功。
                上個(gè)世紀(jì)九十年代,基于PEG化技術(shù)的缺陷,制藥企業(yè)在尋找新的蛋白質(zhì)藥物長(zhǎng)效化技術(shù),如將治療性蛋白質(zhì)與體內(nèi)蛋白(如白蛋白、免疫球蛋白的Fc片段等)融合,表達(dá)的融合蛋白在體內(nèi)穩(wěn)定性增強(qiáng),可延長(zhǎng)半衰期,在這方面有成功的案例,但主要是受體拮抗劑,但未見融合蛋白具有激動(dòng)劑活性的報(bào)道。依那西普(etanercept),又稱重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,由人類75kD腫瘤壞死因子受體的胞外區(qū)和人類IgG1的Fc段連接而成,用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。這一技術(shù)方法獲FDA和市場(chǎng)的認(rèn)可。
                目標(biāo)蛋白與免疫球蛋白的Fc片段相連進(jìn)行融合表達(dá),以發(fā)明新的、保留原有活性水平的長(zhǎng)效蛋白質(zhì)藥物,存在很大的技術(shù)瓶頸。首先,目標(biāo)蛋白與體內(nèi)蛋白質(zhì)直接相連有優(yōu)勢(shì),如EPO與Fc片段直接連接,而不通過外來的短肽(Linker)連接,有利于避免外來短肽帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn),但直接連接可能會(huì)改變目標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu),影響其活性;其次,F(xiàn)c片段的N端(絞鏈區(qū))有一個(gè)游離的半胱氨酸,易與相連的目標(biāo)蛋白(如EPO)C端上半胱氨酸形成二硫鍵,從而影響目標(biāo)蛋白的空間結(jié)構(gòu),導(dǎo)致目標(biāo)蛋白活性下降或免疫原性產(chǎn)生等。





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